Forscher entwickelten Wirkstoff gegen hohe Fettsäurespiegel im Blut

Erhöhte Fettsäurespiegel im Blut können sich negativ auf die Leber auswirken oder auch die Entstehung von Typ-II-Diabetes hervorrufen. Grazer Forscher haben einen Wirkstoff entwickelt, der den Fettsäurespiegel im Blut reduziert. Ausgangspunkt ist das Fettabbau-Enzym ATGL und dessen Hemmstoff Atglistatin. Nun soll der Wirkstoff in präklinischen Studien erprobt werden, teilte die Uni Graz am Dienstag mit.

red/Agenturen

Falsche Ernährungsgewohnheiten spiegeln sich auch in der Leber wieder. Bei immer größer werdenden Portionen wird auch sie immer größer und krank: Das Stoffwechselorgan verfettet - verursacht durch einen zu hohen Fettsäurespiegel im Blut. Die Forscher der Uni Graz und TU Graz treiben die Entwicklung eines Wirkstoffs voran, der künftig bei der Behandlung von Fettleber, Diabetes oder auch der Herzschwäche eine Rolle spielen soll. Sie setzen dabei bei der Steuerung des Enzyms ATGL (Adipose Triglyceride Lipase) an, welches die Fettsäuren im Blut freisetzt.

An fetten Mäusen wurde der Hemmstoff für das Fettabbau-Enzym ATGL bereits erfolgreich getestet und dabei sowohl die Entstehung von Insulinresistenz als auch der Fettleber verhindert. Dann machten sich die Forschenden auf die Suche nach einer Variante, die auf den menschlichen Organismus abgestimmt ist. Im „Journal of the American Chemical Society“ stellten sie jüngst eine Reihe von entsprechenden Inhibitoren vor.

Enzym-Hemmstoff auf Basis von Atglistatin

Der aussichtsreichste Kandidat dürfte die Atglistatin-Variante NG-497 sein. „Im Zellkulturmodell können wir die ATGL vollständig hemmen und haben bisher keine schädlichen Nebenwirkungen dieser Intervention beobachtet“, fasste Robert Zimmermann vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Universität Graz zusammen. NG-497 bindet ATGL innerhalb eines hydrophoben Hohlraums in der Nähe des aktiven Zentrums. Darin bestimmen drei Aminosäurereste die Inhibitorwirksamkeit und Spezies-Selektivität und liefern somit das molekulare Gerüst für die selektive Inhibition, wie die Studienautoren darlegten.

Eine der Ursachen von Fettleber ist ein erhöhter Fettsäurespiegel im Blut. Die freigesetzten Fettsäuren strömen nämlich auch in Gewebe ein, die nicht zur Fettspeicherung gedacht sind - wie etwa die Leber. Die Fettsäuren verhindern aber auch die Aufnahme von Glucose in den Muskel und ins Fettgewebe, wodurch wiederum eine Insulinresistenz, einer Vorstufe von Typ-II-Diabetes, entstehen kann. „Das Ziel ist also: ATGL zu blockieren und zwar so, dass diese Unterbindung andere Vorgänge im Körper nicht stört“, beschrieb Zimmermann den Lösungsansatz. Sein Team hat mit dem Team von Rolf Breinbauer vom Institut für Organische Chemie der TU Graz auf Basis der Struktur von Atglistatin fünf Jahre an einem ATGL-Hemmstoff gearbeitet, der nun auch für den Menschen einsetzbar werden soll.

Die Grazer Gruppe hat ihre Arbeit im Rahmen eines Research-Studios-Austria (RSA-Atglistatin) Programms durchgeführt, das von der österreichischen Forschungsgesellschaft FFG mit 1,2 Millionen Euro gefördert wurde. Nun sollen die entwickelten ATGL-Inhibitoren im Rahmen eines „wings4innovation“-Projekts weiterentwickelt und in präklinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und Nebenwirkungen geprüft werden.