Wiener Forscher identifizierten Paralog-Gene als Krebstherapie-Ziele

In ihren Aktivitäten einander überschneidende Funktionen von Genen stellen eine Art Redundanz dar, welche grundlegende Abläufe in Zellen auch im Störfall bei einem der „Partner“ absichern. Die Wissenschaft spricht hier von Paralog-Genen. Wiener Forschenden ist es jetzt im Rahmen des Boehringer Ingelheim Post-Doc-Programms gelungen, solche Paralog-Gene als mögliche Ansatzpunkte für neue Krebstherapien zu identifizieren.

red/Agenturen

Die ersten - offenbar vielversprechenden - Forschungsergebnisse wurden am 12. April in der Fachzeitschrift „Cell Reports“ veröffentlicht, teilte der deutsche Pharmakonzern Boehringer Ingelheim mit umfangreichen Produktions- und Krebsforschungsstandort in Wien mit. Seit mehreren Jahren untersuche das Forscherteam, ob und wie sogenannte Paralog-Gene für die Krebstherapie relevant sein könnten.

Solche Erbanlagen sind eng miteinander verwandte Gengruppen und haben oft gleiche Funktionen. Sollte eines oder mehrere ausfallen, kann das übrig gebliebene Gen diesen Defekt kompensieren. Somit sorgen Paralog-Gene dafür, dass menschliche Gennetzwerke robust sind.

Fehlende genetische Redundanz von Tumorzellen als neuer Ansatzpunkt

„Wir vergleichen einen zellulären Prozess, der von Paralog-Genen ausgeführt wird, gerne mit einer Funktion, die an zwei Fallschirmen hängt. Fällt ein Fallschirm aus, kann die Funktion trotzdem aufrechterhalten werden“, wurde Ralph Neumüller, Laborleiter der Studie, zu dem Prinzip zitiert. Im Endeffekt stellen die Paralog-Gene eine Art Redundanz dar, welche das Funktionieren von Zellen auch bei Ausfall eines der beiden Teile garantieren soll.

In manchen Tumoren ist jedoch eines der Paralog-Gen-Partner aufgrund von Mutationen nicht aktiv. Genau das könnte laut den Überlegungen der Wissenschafter eine Schwachstelle darstellen. Wäre es möglich, das funktionstüchtig verbliebene Gen der beiden Partner zu blockieren, könnte das zum Absterben der Tumorzelle führen, ohne dass das umliegende gesunde Gewebe durch die Therapie geschädigt wird. Denn der dort existente zweite „Fallschirm“ bleibt weiter funktionstüchtig, was geringe Nebenwirkungen bedeutet.

Im Zuge der Arbeiten machten die Wissenschafter eine hoch interessante Entdeckung rund um das Y-Chromosom. Tumorzellen, in denen das Y-Chromosom mitsamt darauf liegender Gene komplett fehlt, sind stark von verbleibenden Paralog-Genen am X-Chromosom abhängig sind. Konkret bedeutet das, dass die Krebszellen ohne Y-Chromosom nicht mehr wachsen können, wenn das verbleibende, am X-Chromosom gelegene, Paralog-Gen ausgeschaltet wird.

Noch Grundlagenforschung

Diese Erkenntnis erzielten Anna Köferle, Andreas Schlattl und die Co-Autoren, indem sie mehr als 2.000 möglicherweise relevante Gen-Interaktionen bioinformatisch analysierten. Davon wurden im Zuge der Studie acht vielversprechende Paralog-Abhängigkeiten im Labor experimentell untersucht, darunter ein Gen namens RPP25L. Dieses kann den Ausfall seines Partners RPP25 kompensieren. Ohne zumindest eines dieser Proteine stirbt die Zelle, da sie grundlegende Funktionen bei der Herstellung von ribosomalen RNAs und transfer-RNAs erfüllen, die für die Zelle lebensnotwendig sind. Transfer-RNAs transportieren Aminosäuren zu den Ribosomen in Zellen, wo sie als Bausteine für die Herstellung der Proteine verwendet werden.

„Wir bewegen uns auf dem Gebiet der Grundlagenforschung, aber der Ansatz ist vielversprechend. In den nächsten Schritten geht es darum, die Ergebnisse aus den Zelllinien im Tierversuch in einem gesamten Organismus zu bestätigen“, sagte Anna Köferle.

Barbara Mair, Laborleiterin bei Boehringer Ingelheim in Wien, wies auf einen anderen wichtigen Punkt hin: „Der Mechanismus ist deshalb so faszinierend, weil es ein klares Kriterium gibt, welche Patienten auf eine Therapie ansprechen würden, und weil er tumorübergreifend wirksam sein könnte. Das wäre der vielleicht größte Vorteil einer zukünftigen Therapie.“

Bei entsprechendem Vorliegen der genetischen Charakteristika sollte die Stilllegung eines übrig gebliebenen Paralog-Gen-Partners in Tumorzellen einen Effekt haben. Die Wahrscheinlichkeit dafür ließe sich mit Tests bestimmen. Zweitens müssten dann Tumoren mit diesen Merkmalen unabhängig von ihrem Organ-spezifischen Ursprung ansprechen. Die modernen molekularbiologischen Untersuchungen zeigen immer häufiger, dass bösartige Tumoren verschiedener Organe ähnliche genetische Merkmale besitzen können.