Keine bittere Pille

Kaum war der Wettlauf um den besten Coronavirus-Impfstoff vorbei, begann der nächste Bewerb; diesmal um die beste Therapie. Für Schlagzeilen sorgten zuletzt vor allem antivirale Medikamente. Sie sollen verhindern, dass Viren in Körperzellen eindringen oder sich dort vermehren. Noch sind sie im Zulassungsverfahren der Arzneimittelagenturen. Dazu später.

Einstweilen greifen Ärztinnen und Ärzte auf erprobte Arzneien zurück, die je nach Krankheitsverlauf bei bestimmten Komplikationen schützen. Im Krankenhaus kommen Blutverdünner häufig zum Einsatz, denn Covid-19 erhöht die Gefahr von Thrombosen, Infarkten und Schlaganfällen. In der Regel verschreiben Ärztinnen und Ärzte niedrig dosiertes Heparin oder Enoxaparin. Einige Patientinnen und Patienten benötigen jedoch volle Dosen von Antikoagulanzien, etwa dann wenn sie bereits Blutgerinnsel gebildet haben oder bilden könnten. Ebenfalls zum Einsatz komme Antibiotika, die gegen zusätzlich auftretende bakterielle Infektionen schützen. Gegen Sars-CoV-2 sind diese wirkungslos.

Preisgünstiger Entzündungshemmer

Viele Ärztinnen und Ärzte, auch in den USA, haben seit Beginn der Pandemie sehr kranke Covid-19-Patientinnen und Patienten mit Kortikosteroiden behandelt. Dies ist bei Patientinnen und Patienten sinnvoll, die eine überschießende Immunreaktion (einen Zytokinsturm) auf die Virusinfektion gezeigt haben, eine Überreaktion des Immunsystems, die in diesen Fällen die Lunge und andere Organe schädigt und allzu oft zum Tod führt. Kortikosteroide sind starke entzündungshemmende Medikamente. Sie sind leicht verfügbar und kostengünstig.

Darunter sind etwa Dexamethason, Prednison und Methylprednisolon. Das entzündungshemmende und kortisonhaltige Dexamethason wird in Deutschland schon länger auch ohne generelle offizielle EU-Zulassung als Arznei gegen Covid-19 bei der stationären Corona-Therapie eingesetzt. Nach Angaben des Robert Koch-Instituts (RKI) ist der größte Nutzen bei invasiv beatmeten Patientinnen und Patienten nachgewiesen. Dort könne die Sterblichkeit etwas gesenkt werden. Bei Menschen mit weniger schwerer Covid-Erkrankung hingegen könnte ein Einsatz „sogar nachteilig sein“, so das RKI. Bei Immunsystem-Dämpfern können Bakterien- und Pilzinfektionen auftreten.

Behandlungsrichtlinien der US-Gesundheitsbehörde NIH empfehlen den Einsatz von Dexamethason für schwere Covid-19-Fälle. Sie stützt sich auf die Ergebnisse der RECOVERY-Studie. Dabei wurden mehr als 6.000 an Covid-19 erkrankte Patientinnen und Patienten nach zufälliger Zuordnung mit Dexamethason oder der Standardbehandlung behandelt. Bei Patientinnen und Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff oder ein Beatmungsgerät benötigten und Dexamethason erhielten, war die Wahrscheinlichkeit, dass sie innerhalb von 28 Tagen verstarben, geringer als bei Patientinnen und Patienten, die die Standardbehandlung erhielten. Bei Patientinnen und Patienten, die keine Beatmungshilfe benötigten, war Dexamethason nicht von Vorteil.

Zeitpunkt entscheidend bei Behandlung mit antiviralen Mitteln

Monoklonale Antikörper sind künstlich hergestellte Versionen von Antikörpern, die unser Körper natürlicherweise zur Bekämpfung von Eindringlingen wie dem SARS-CoV-2-Virus bildet. Sie werden im Labor hergestellt und sollen das Virus außer Gefecht setzen. Vorbild sind meist Antikörper aus dem Blutplasma vormaliger Corona-Patientinnen und Patienten, die erfolgreich genesen sind. Monoklonal bedeutet, dass die eingesetzten Antikörper alle gleich sind. Sie greifen das Spike-Protein des Coronavirus an und erschweren es dem Virus, sich an menschliche Zellen zu heften und in sie einzudringen. 
Ein antivirales Medikament muss auf den Teil des Lebenszyklus eines Virus abzielen, der für seine Vermehrung notwendig ist. 

Bei Corona ist dies deswegen schwierig, weil es nach einer Ansteckung zunächst keine Symptome gebe. „Wenn dann unter anderem Husten oder Halsschmerzen einsetzen, hat das Immunsystem in den meisten Fällen schon begonnen, das Virus zu bekämpfen“, schreibt der Berliner Molekularbiologe Emanuel Wyler in einem Gastbeitrag für die „Berliner Zeitung“. „Wie bei der Grippe kommen direkt gegen das Virus gerichtete Medikamente daher oft zu spät“, so der Forscher vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin. In dieselbe Kerbe schlägt auch Charité-Chefvirologe Drosten. Im NDR erläutert er, dass eine Verabreichung monoklonaler Antikörper „fast immer schon zu spät“ sei – nämlich dann, wenn sich das Virus im Körper bereits stark vermehrt habe. Bei einer oder einem durchschnittlichen Patientin oder Patienten sei das im Wesentlichen schon zum Zeitpunkt des Symptombeginns der Fall. 

Darüber hinaus muss ein antivirales Medikament in der Lage sein, ein Virus abzutöten, ohne die menschliche Zelle, in der es sich befindet, zu töten. Zudem sind Viren sehr anpassungsfähig. Da sie sich so schnell vermehren, haben sie reichlich Gelegenheit, mit jeder neuen Generation zu mutieren (ihre genetische Information zu verändern) und möglicherweise Resistenzen gegen die von uns entwickelten Medikamente oder Impfstoffe zu entwickeln.

Die US-Regierung kündigte im Sommer an mehr als drei Milliarden Dollar in die Entwicklung antiviraler Medikamente zur Behandlung von Covid-19 und zur Vorbereitung auf künftige Pandemiebedrohungen zu investieren. Das Geld soll dazu verwendet werden, die Entwicklung und Erprobung von antiviraler Medikamente zu beschleunigen, die sich bereits in der klinischen Erprobung befinden, und weitere Medikamente zu erforschen, wobei der Schwerpunkt auf Medikamenten liegt, die durch den Mund eingenommen werden können. Die Covid-19-Impfung ist zwar nach wie vor das Mittel der ersten Wahl für den Schutz, aber antivirale Medikamente können für Menschen wichtig sein, deren Körper nicht auf den Impfstoff anspricht, bei denen es zu Durchbruchsinfektionen kommt oder die nicht geimpft sind.

Große Hoffnung in Remdesivir verpufft

Als bisher einziges Mittel erhielt Remdesivir (Handelsname Veklury) des US-Konzerns Gilead im Juli 2020 eine Zulassung in der EU – aber nur für Corona-Patientinnen und Patienten mit Lungenentzündung, die zusätzlich Sauerstoff erhalten, aber noch keine invasive Beatmung benötigen. Das ursprünglich gegen Ebola entwickelte Medikament soll verhindern, dass sich Sars-CoV-2 in den Zellen vermehrt. Doch mittlerweile spricht sich die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gegen eine Behandlung aus. Der Gemeinsame Bundesausschuss von Ärzten, Kliniken und Krankenkassen in Deutschland sieht in seiner Stellungnahme von Mitte September nur einen geringen Nutzen von Remdesivir bei moderat und gar keinen bei schwerer Erkrankten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Remdesivir bei diesen Patientinnen und Patienten die Genesungszeit in bescheidenem Maße beschleunigen kann.

Im November 2020 erteilte die US-Arzneimittelbehörde FDA eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) für die Verwendung von Baricitinib in Kombination mit Remdesivir bei hospitalisierten Erwachsenen und Kindern ab zwei Jahren, die eine Atemunterstützung benötigen. Es gibt jedoch noch nicht genügend Belege, um den Einsatz dieser Therapie anstelle von Dexamethason mit oder ohne Remdesivir zu unterstützen. Die EMA untersucht ebenfalls die Immunsystem unterdrückenden Wirkstoff Baricitinib (Olumiant), der auch schon für andere Krankheiten wie etwa rheumatoide Arthritis zugelassen sind.

Acht Medikamente zur Covid-Therapie befinden sich derzeit (Stand Mitte November) bei der EU-Arzneimittelbehörde EMA auf verschiedenen Stufen im Zulassungsverfahren – darunter Antikörper-Präparate, die in Deutschland auch schon bei mildem Krankheitsverlauf im Einsatz sind. 

In laufender Prüfung: Evusheld (Tixagevimab / Cilgavimab), Molnupiravir und Sotrovimab
Mit Antrag auf Marktzulassung: Olumiant (Baricitinib)*, Kineret (Anakinra)*, RoActemra (Tocilizumab)*
Bereits zugelassen zur Verwendung in der Europäischen Union ist Veklury (Remdesivir), und Ronapreve (Casirivimab / Imdevimab), Regkirona (Regdanvimab)

In speziellen Fällen eingesetzt und nun auch von der EMA zugelassen, wird eine Kombination der monoklonalen Antikörper Casirivimab und Imdevimab (Handelsname Regn-CoV2) von Regeneron und Roche. Dieser Cocktail ist das erste Medikament, das die WHO zur Vorbeugung gegen schwere Verläufe bei Patientinnen und Patienten mit milden Symptomen aber mit Risikofaktoren empfiehlt. Für die Kombination wurde gemeinsam mit Bamlanivimab und Etesevimab von Eli Lilly, im November 2020 von der FDA eine Notfallzulassung (EUA) erteilt. Regdanvimab von Celltrion (Südkorea) erhielt im November eine Zulassung der EMA.

Die Medikamente können zur Behandlung von nicht hospitalisierten Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren mit leichten bis mittelschweren Symptomen eingesetzt werden, die kürzlich positiv auf Covid-19 getestet wurden und bei denen das Risiko besteht, dass sie eine schwere Covid-19-Infektion entwickeln oder deswegen hospitalisiert werden müssen. Dazu gehören Menschen über 65, Menschen mit Übergewicht und Menschen mit bestimmten chronischen Erkrankungen. Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern auch bei einer bestimmten Untergruppe von hospitalisierten Covid-19-Patientinnen und Patienten lebensrettend sein kann.

Weitere derzeit untersuchte Medikamente der antiviralen Monoklonalen Antikörper, die recht teuer sind, sind Celltrion, Sotrovimab von GSK/Vir Biotechnology und Tocilizumab (Roactemra) von Roche. Tocilizumab (Actemra) ist bereits von der FDA zur Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten zugelassen und hat eine Notfallzulassung (EUA) für die Behandlung von hospitalisierten Erwachsenen und Kindern ab zwei Jahren erhalten, die systemische Kortikosteroide wie Dexamethason erhalten und zusätzlichen Sauerstoff, mechanische Beatmung oder eine Herz-Lungen-Bypass-Maschine, auch bekannt als extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), benötigen. Bei Covid-19-Patientinnen und Patienten, die mit einer Überreaktion der körpereigenen Immunantwort (Zytokinsturm) auf die Virusinfektion reagieren, überproduziert der Körper in den Lungenzellen Interleukin-6 (IL-6), ein Protein, das an Entzündungen beteiligt ist. Tocilizumab blockiert die Wirkung von IL-6 und dämpft damit die überschießende Reaktion des Immunsystems. Tocilizumab ist für die Anwendung bei nicht hospitalisierten Patientinnen und Patienten mit Covid-19 nicht zugelassen.

Auch in jüngsten Tests mit dem Antikörper-Cocktail AZD7442 (Evusheld) von Astrazeneca zeigte sich in einer klinischen Studie: Das Risiko, symptomatisch an Covid-19 zu erkranken, konnte mit der Kombination um 77 Prozent verringert werden. Am 14. Oktober begann die EMA mit einem Prüfverfahren zur Zulassung.

Molnupiravir und Paxlovid auf dem Prüfstand

Jüngst machte die ursprünglich gegen die Grippe entwickelte Pille Molnupiravir des US-Konzerns Merck Schlagzeilen, die ähnlich wie Remdesivir die Ausbreitung des Coronavirus in den Körperzellen verringern soll. Einer klinischen Studie zufolge reduziert sie die Wahrscheinlichkeit sehr schwerer Verläufe. Bei Patientinnen und Patienten mit milden bis moderaten Symptomen, die Molnupiravir einnahmen, war die Wahrscheinlichkeit innerhalb von 29 Tagen, an Covid-19 zu sterben oder ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, nur halb so hoch wie bei Patientinnen und Patienten, die ein Placebo einnahmen. Merck wollte schnellstmöglich weltweit Zulassungsanträge stellen. Die Studienergebnisse beruhen auf den Daten von 775 Studienteilnehmern aus den USA und der ganzen Welt. Die Studie war randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind durchgeführt worden. Das antivirale Medikament war nach Angaben des Pharmakonzerns gegen mehrere COVID-Varianten wirksam, darunter auch die Delta-Variante.

Indes meldete Pfizer, dass seine neue Corona-Pille im sehr erfolgreich schwere Krankheitsverläufe bei Hochrisikopatientinnen und Patienten verhindern würde. Eine Zwischenanalyse von Testergebnissen habe ergeben, dass das Medikament namens Paxlovid das Risiko von Krankenhauseinweisungen und Todesfällen bei Covid-19-Patientinnen und Patienten um 89 Prozent senke, teilte Pfizer mit. Das gelte bei Behandlungen innerhalb von drei Tagen nach den ersten Covid-19-Symptomen, ähnliche Werte hätten sich bei Behandlungen innerhalb von fünf Tagen ergeben. Das Unternehmen plane nun, die Daten für eine Notfallzulassung baldmöglichst bei der Arzneimittelbehörde FDA einzureichen. Die Phase-2/3-Studie war randomisiert, doppelblind und placebo kontrolliert. Paxlovid ist eine antivirale Proteaseinhibitor-Therapie, die aus einem Medikament namens PF-07321332 und dem HIV-Medikament Ritonavir besteht. PF-07321332 beeinträchtigt die Fähigkeit des Coronavirus, sich zu vermehren. Ritonavir verlangsamt den Abbau von PF-0732332, so dass es in höheren Dosen länger aktiv bleibt.

Viele Fragen offen bei der Behandlung mit dem Antidepressivum Fluvoxamin

Ein weiterer Kandidat, der noch im klinischen Bereich steht, ist das Antidepressivum Fluvoxamin. Eine große Studie, die im Oktober 2021 in der Zeitschrift Lancet Global Health veröffentlicht wurde, ergab, dass das Antidepressivum Fluvoxamin (Luvox), das zu Hause eingenommen werden kann, bei einigen COVID-19-Patientinnen und Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine schwere Erkrankung besteht, das Risiko eines Krankenhausaufenthalts deutlich verringert. An der Lancet-Studie nahmen fast 1 500 Erwachsene in Brasilien teil. In der Fluvoxamin-Gruppe war die Wahrscheinlichkeit, dass eine Krankenhauseinweisung oder ein längerer Aufenthalt in der Notaufnahme erforderlich war, deutlich geringer als in der Placebo-Gruppe. Die randomisierte, placebokontrollierte Studie wurde von einem internationalen Forscherteam durchgeführt und bestätigte vorläufige Ergebnisse, die im vergangenen Jahr im JAMA veröffentlicht wurden.

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Fluvoxamin gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Schwindel und sexuelle Nebenwirkungen. Diejenigen, die Fluvoxamin einnahmen, hatten ein deutlich geringeres Sterberisiko als die Teilnehmer der Placebogruppe laut der Lancet-Studie. Fluvoxamin scheint gegen COVID zu wirken, indem es die Entzündung reduziert, die ein Kennzeichen einer schweren COVID-Infektion ist. Das Medikament hat möglicherweise auch antivirale Eigenschaften. Da es bereits auf dem Markt ist, können Ärztinnen und Ärzte es COVID-Patientinnen und Patienten, die sie für geeignet halten, außerhalb der zugelassenen Indikationen verschreiben

Malaria-Medikamente Hydroxychloroquin und Chloroquin wirkungslos

Umstritten ist der Einsatz des Anti-Wurmmittels Ivermectin. Nach Berichten über angebliche Erfolge bei der Covid-Behandlung wurden in manchen Staaten die Regale leer gekauft – doch zeigt jüngst eine übergreifende Analyse von mehr als einem Dutzend klinischen Studien keinerlei Hinweis auf eine Wirksamkeit. Das RKI warnt vielmehr vor heftigen Nebenwirkungen und empfiehlt einen Einsatz „nur im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien“. Auch die Malaria-Medikamente Hydroxychloroquin und Chloroquin stellten sich als wirkungslos heraus. Auch hier rät das RKI von einer Verwendung außerhalb von kontrollierten Studien ab.

Erste Berichte zum Einsatz von Hydroxychloroquin aus China und Frankreich waren vielversprechend und deuteten darauf hin, dass sich die Symptome von Covid-19 bei Patientinnen und Patienten, die das Präparat erhielten, schneller besserten. In einem im Dezember 2020 in der Fachzeitschrift JAMA veröffentlichten Artikel berichteten Forscher jedoch, dass Hydroxychloroquin im Vergleich zu Placebo keinen klinischen Nutzen für Erwachsene brachte, die mit einer durch Covid-19 verursachten Atemwegserkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die NIH-Behandlungsrichtlinien raten von der Verwendung von Hydroxychloroquin bei Covid-19 ab, sowohl bei hospitalisierten als auch bei nicht hospitalisierten Patientinnen und Patienten.

WHO rudert zurück bei Behandlungsempfehlungen  

Wenig wissenschaftlich, aber mit experimentellen Charakter stand zumindest in Medienberichten die Behandlung mit Paracetamol, Aspirin (Acetylsalicylsäure) oder Ibuprofen, oder gar mit Vitaminen (Vitamin C, Vitamin D) im Raum. Einige französische Ärztinnen und Ärzte raten von der Einnahme von Ibuprofen (Motrin, Advil, viele Generika) bei Covid-19-Symptomen ab. Sie stützen sich dabei auf Berichte von ansonsten gesunde Personen mit bestätigter Covid-19-Infektion, die zur Linderung der Symptome ein NSAID einnahmen und eine schwere Erkrankung, insbesondere eine Lungenentzündung, entwickelten. Dabei handelt es sich lediglich um Beobachtungen, die nicht auf wissenschaftlichen Studien beruhen.

Die WHO empfahl ursprünglich Paracetamol anstelle von Ibuprofen, um Fieber und Schmerzen im Zusammenhang mit dieser Coronavirus-Infektion zu lindern, erklärt jetzt aber, dass entweder Paracetamol oder Ibuprofen verwendet werden können. Die raschen Änderungen der Empfehlungen können Unsicherheiten schaffen. Da einige Ärztinnen und Ärzte nach wie vor Bedenken gegen NSAIDs haben, scheint es immer noch ratsam, zunächst Paracetamol zu nehmen, wobei die Gesamtdosis 3.000 Milligramm pro Tag nicht überschreiten sollte.

Hintergründe:

WHO-Richtlinien zur Behandlung von Covid-19 

Richtlinien der US-Gesundheitsbehörde NIH

Richtlinien der CDC, US-Behörde des Gesundheitsministeriums

Richtlinien der europäischen Arzneimittelagentur EMA

Fachgruppenbewertung des Robert Koch-Instituts

Behandlungsempfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI)